野生型和突变型的区别 一项关于EGFR突变的肺腺癌患者的回顾性研究：EGFR突变是否与脑转移的高发有关

摘要

肺腺癌经常出现脑转移。EGFR突变被认为是肺腺癌的预测和预后指标。本文旨在探究肺腺癌中EGFR突变与脑转移之间潜在的联系。这项回顾研究分析了2007到2014年间234个患者，其中有108个患者为EGFR突变阳性患者，这些阳性患者中78人在病程中出现了脑转移。脑转移在初治（P=0.014）和最后随访发生EGFR突变（P＜0.001）的患者中发病率更高。多变量逻辑回归分析显示，首诊为EGFR突变阳性将显著提高脑转移的发生率（OR=2.515，P=0.022）。首诊未发生脑转移的患者，其中EGFR突变阳性患者后期脑转移发病率更高（P=0.001）。多变量回顾分析发现EGFR突变是唯一导致随后发生脑转移的独立风险因素。

研究结果

患者特征

共234个患者，中位年纪为57.5岁（27-87岁）。患者特征见表1。这些患者中的76位（32.5%）有脑转移野生型和突变型的区别，39位（16.7%）为初诊脑转移，37位（15.8%）为随后发生脑转移。

表1 基线特征

234位患者中108位为EGFR突变患者，这些患者中的56位（51.9%）患者为19缺失突变，44位（40.7%）为L858R点突变，还有8位（7.4%）为其他位点的突变（3个为20外显子突变，2个18外显子突变，3个为双突变）。

EGFR突变状态和患者基线特征

如表1所示，女性比男性EGFR突变率高（58.7% vs. 35.2%, P

EGFR突变状态和脑转移的特征

为了研究脑转移特征和EGFR突变状态之间潜在的联系，根据EGFR突变状态对脑转移患者进行分层分析（n=76）。EGFR突变和野生型的脑核磁共振成像代表图见图1。不同EGFR突变状态中，最大脑转移损伤的数量和大小信息详见表格2。

图1不同EGFR突变状态的脑核磁共振成像代表图片

表2 根据EGFR突变状态分层的脑转移患者特征

原发脑转移的风险因素

表3显示临床因素与原发脑转移有关。单变量分析发现，女性、不吸烟、T3-4、N2-3、EGFR突变显著提高了未治疗之前脑转移的发生（P=0.05）。多变量逻辑回归分析发现，在这些风险因素中EGFR突变状态与脑转移的发生相关性最强（odds ratio [OR]=2.52, 95% 置信区间 [CI]=1.14-5.54, P=0.022）。相似的，T3-4和N2-3也和脑转移发生有很强的相关性（T3-4, OR=1.91, 95% CI=1.24-2.96, P=0.004; N2-3, OR=1.81, 95% CI=1.15–2.84, P=0.010），而吸烟状态和性别则和脑转移的发生无统计意义的相关性。

表3 原发脑转移的临床特征与风险因素

继发脑转移的风险因素

为了评估继发脑转移的独立预后因素，对最初没有发生脑转移的患者进行风险因素分析。这个亚组分析包含了195个初诊未发生脑转移的患者中位跟进时间16.2个月（1-9.4个月）。单变量数据分析发现，女性9（P=0.017）和EGFR突变状态（P=0.001）显著提高了随后发生脑转移风险。然而野生型和突变型的区别，再进行多变量COX回顾分析时发现，只有EGFR突变状态是独立的风险因素（hazard ratio [HR]=3.036, P=0.001; Table 4）。这些患者中，1年、2年和3年的累计脑转移发生率，EGFR野生型（112个患者）和突变型（83个患者）有显著的差异（4.2% [wild-type] vs. 15.0%, 18.7% [wild-type] vs. 37.7%, and 22.0% [wild-type] vs. 53.3%; at 1, 2 and 3 years, respectively; P=0.001）（图2A）。

表4 继发脑转移的单变量和多变量回归分析

图2继发脑转移累计发生率Kaplan-Meier曲线

EGFR-TKIs敏感性突变和脑转移

在EGFR突变位点中，19缺失和L858R是对EGFR TKI敏感的突变类型。为了分析脑转移发生率和这两种突变类型之间的关系，亚组分析了19缺失和L858R突变患者，结果表明脑转移和这亚组患者显著相关（21.4% for exon 19 vs. 27.3% for exon 21, P=0.638）or at last follow-up （44.6% for exon 19 vs. 45.5% for exon 21, P=0.935）。此外，在1年、2年和3年不同亚组之间无区别（18.5% for exon 19 vs. 23.3% for exon 21, 44.5% for exon 19 vs. 36.1% for exon 21, and 44.5% for exon 19 vs. 57.4% for exon 21; at 1, 2 and 3 years, respectively; P=0.619）（图2B）。

EGFR突变型和野生型的脑转移患者的OS

在这项回顾性研究中，76个患者最终发生脑转移。表5显示了根据EGFR突变状态分层的两个亚组患者基线特征。两组的放疗治疗比率相似（P=0.704）。然而，EGFR野生型患者化疗比率比突变型多（19/28 vs. 19/48, P=0.017），使用TKI治疗的患者突变型比野生型多（21/48 vs. 2/28, P=0.001），且两组间的OS有显著差异（P=0.028）。此外，EGFR突变型的中位OS为23.8个月（95% CI=17.13-30.47），野生型的中位OS为14.2个月 （95% CI=8.55-19.79）（图3）。

表5 根据EGFR突变状态分层的最终为脑转移的患者特征

图3 诊断为脑转移的不同EGFR突变类型患者的总生存Kaplan-Meier曲线

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